За кровь и деньги

"Я не хочу рисковать и вредить ребенку", - сказал Хамди, добавив, что, по его опыту, полученному в компании Pharmacyclics при работе с препаратом Imbruvica, блокирования сигнала BTK на 90% было бы достаточно.

"Ахмед, мы должны быть близки к 100 процентам", - ответил Ротбаум. "Мне плевать на Pharmacyclics. Мы хотим отключить цель на 100 процентов за двадцать четыре часа".

Хамди опасался, что более высокая доза может вызвать плохую реакцию у пациентов и привести к нежелательным явлениям, которые могут повредить репутации препарата. Ротбаум с этим не согласился, отметив, что препарат гораздо более селективен, чем Imbruvica. Может быть, полное отключение мишени может предотвратить мутацию заболевания и устойчивость к препарату в будущем? Такая резистентность уже возникала к препарату Imbruvica и приводила к прекращению действия препарата после некоторого периода лечения. Может быть, сочетание препарата в более высокой дозе с другой терапией может привести к полной ремиссии и исчезновению всех признаков рака, а не к частичным ответам, которые обычно дает Imbruvica?

Этот спор перекликается с разногласиями, возникшими несколькими годами ранее в связи с повышением дозы препарата Imbruvica в компании Pharmacyclics, когда Дагган и Хэмди отказались последовать примеру Ротбаума, настаивавшего на повышении дозы. Ротбаум снова забеспокоился, что значительная часть эффективности препарата окажется невостребованной. Он прекрасно понимал, что любое ослабление эффективности будет оцениваться в сравнении с препаратом Imbruvica. "Ахмед, шесть чертовых пациентов", - сказал Ротбаум. "Вы даже не представляете, насколько безопасен наш препарат".

Но Ротбаум признал, что спор шел не о дозировке. Речь шла о власти. Дерзость Хамди угрожала и беспокоила Ротбаума.

"Ахмед, если ты, блядь, еще раз со мной поспоришь, я тебя уволю на месте".

Поскольку Ротбауму на тот момент принадлежало около 47% акций Acerta, Хамди не мог оспорить его решение. Хамди сдался, и увеличение дозы было продолжено после рассмотрения экспертной комиссией. Но этот эпизод послужил тревожным сигналом не только для Хамди, но и для Ротбаума. Ротбауму пришло в голову, что может возникнуть проблема с тем, что Хамди является одновременно и генеральным директором, и главным врачом компании Acerta. По мнению Ротбаума, Хамди выступал в роли судьи и присяжного по важным вопросам. По мнению Ротбаума, Хэмди в одностороннем порядке принимал решения и подрывал институциональные процессы. Для Хамди, который был приучен докладывать обо всем Ротбауму, этот звонок показался скорее продолжением разговора с реальным руководителем компании. Его удивило то, что Ротбаум внезапно перешел на другую сторону.

Между Хамди и Ротбаумом продолжались небольшие перепалки. Весной Хэмди представил на ежегодном собрании Американской ассоциации онкологических исследований реферат о ранних доклинических результатах применения препарата акалабрутиниб. Ротбаум, отдавший всем строгий приказ сохранять режим секретности, взорвался. Он не хотел, чтобы компания Acerta публиковала данные до тех пор, пока не покажет, что ее препарат может обогнать Imbruvica. "Что именно в режиме секретности вы не поняли?" - спросил Ротбаум. спросил Ротбаум. Хамди достал тезисы доклада на конференции.

В другой раз, около четырех часов дня в пятницу в Калифорнии, Хамди вез свою семью в гости к отцу на его девяностолетие. Они привезли торт и надеялись отпраздновать его до того, как отец Хамди ляжет спать. Обычно он не засиживался до шести часов вечера. В машине зазвонил телефон.

"Уэйн, вы на громкой связи. Я в машине со своей семьей. Мы едем к моему отцу. У моего отца день рождения".

"Что, ребята, вы не работаете в Калифорнии? Уже 4 часа, а вы уходите с работы?" сказал Ротбаум, после чего резко повесил трубку.

В условиях, когда на карту было поставлено так много, Ротбаум продолжал находить в Хамди недостатки. Слишком часто, когда Ротбаум звонил ему, он заставал Хамди за греблей на воде или за игрой в теннис. Разочарование Ротбаума стало постоянной шуткой Тома Туральски, который представлял в совете директоров Acerta хедж-фонд Perceptive Джо Эдельмана и тратил большую часть своего времени на решение вопросов, связанных с Acerta. "Подождите", - говорил Туральски, когда Ротбаум звонил ему. "Мне нужно закончить подачу".

Отчасти это был культурный конфликт между жесткими нью-йоркскими хедж-фондерами и калифорнийскими руководителями биофармацевтических компаний. Хамди считал, что он работает больше, чем когда-либо в своей жизни, и был раздражен тем, что Ротбаум требовал от него немедленного реагирования. Он уже потерял счет тому, как часто Ротбаум звонил ему каждый день. Но Ротбаум в конечном счете контролировал судьбу Хамди в Acerta. И беспокойство Ротбаума было искренним и нарастающим.

Эскалация напряженности вылилась в ссору в 2014 году. Компания Acerta собиралась начать небольшое исследование 2-й фазы акалабрутиниба у пациентов с рецидивом мантийноклеточной лимфомы. Дэйв Джонсон, бывший директор по медицинским вопросам компании Calistoga, принятый на работу в Acerta, хотел превратить это исследование в крупное одноранговое регистрационное исследование фазы 2, которое могло бы привести к ускоренному одобрению FDA. Он считал, что Pharmacyclics оставила дверь открытой для такого хода.

Что касается хронического лимфоцитарного лейкоза, то в июле 2014 года FDA повысило уровень ускоренного одобрения препарата Imbruvica до обычного и полного одобрения для пациентов с ХЛЛ, ранее получавших лечение. Кроме того, FDA добавило дополнительное одобрение для пациентов с ХЛЛ с делецией хромосомной аномалии 17p, не получавших ранее лечения. Оба разрешения FDA были получены на основании подтверждающих результатов исследования RESONATE 3-й фазы. Это означает, что препарат акалабрутиниб, относящийся к тому же классу лекарственных средств, что и препарат Imbruvica, не может получить ускоренное одобрение для лечения ХЛЛ. Компании Acerta придется провести полномасштабное рандомизированное исследование 3-й фазы, чтобы получить хоть какое-то одобрение FDA в отношении наиболее распространенного лейкоза у взрослых.

В отношении мантийноклеточной лимфомы ситуация была иной. Несмотря на то, что компания Pharmacyclics начала рандомизированное контролируемое исследование мантийноклеточной лимфомы, ей пока не удалось добиться полного одобрения препарата Imbruvica для лечения редкого рака крови. Пока такого одобрения нет, компания Acerta может подать заявку на ускоренное одобрение своего ингибитора BTK при мантийноклеточной лимфоме. Джонсон полагает, что компания Acerta сможет быстро провести одномоментное исследование, которое будет соответствовать стандартам ускоренного одобрения FDA.

Хамди не понравился план Джонсона, и он не хотел отвлекать сотрудников и ресурсы на его реализацию. Он считал, что будет трудно набрать достаточное количество пациентов для крупного исследования мантийноклеточной лимфомы, и беспокоился, что Pharmacyclics слишком далеко продвинулась. FDA может выдать полное разрешение на применение препарата Imbruvica при мантийноклеточной лимфоме до того, как Acerta накопит достаточно данных для ускоренного одобрения. Примерно в это время Джонсон улетел в Лондон в командировку. Когда Ротбаум позвонил ему, чтобы узнать, как дела, он почувствовал недовольство Джонсона. "Что вас беспокоит?" - спросил Ротбаум. спросил Ротбаум.

"Если вы действительно хотите знать, мы должны начать регистрационные испытания и сделать это в мантийноклеточной лимфоме прямо сейчас", - ответил Джонсон. "Это наша самая быстрая возможность получить одобрение. Вы можете продолжать лечить этим препаратом всех пациентов с ХЛЛ, которых хотите, но пока вы не проведете фазу 3 в ХЛЛ, этот препарат не появится на рынке".

Ротбаум спросил Джонсона, сможет ли он набрать достаточное количество пациентов, и Джонсон заверил Ротбаума, что сможет. Заинтригованный, Ротбаум организовал совещание с широким кругом сотрудников, чтобы обсудить идею Джонсона. В компании Pharmacyclics Хэмди был первым сторонником стратегии, которая привела к ускоренному одобрению препарата Imbruvica для лечения мантийно-клеточной лимфомы. Однако в этот раз Хамди утверждал, что такая стратегия будет слишком рискованной и приведет к потере времени и других ресурсов. Однако в ходе телефонного разговора сложилось единое мнение, что Джонсон в чем-то прав.

По завершении обсуждения Ротбаум потребовал внести изменения в протокол существующего исследования клеток мантийной зоны. Он хотел, чтобы оно соответствовало требованиям FDA по регистрации и было увеличено до 120 пациентов. Если этот гамбит не сработает, то, по мнению Ротбаума, в худшем случае он потратит дополнительные деньги. С другой стороны, Джонсон может оказаться прав, и это будет самый быстрый способ вывести акалабрутиниб на рынок.

Четыре недели спустя Ротбаум внезапно проснулся посреди ночи. "Где, черт возьми, поправка на мантийные клетки?" - спросил он себя. Ротбаум не видел, как прошло важное расширение плана исследований. Он не мог снова заснуть. Дождавшись восхода солнца в Калифорнии, Ротбаум позвонил Ракель Изуми. "Вам нужно связаться с Ахмедом", - уклончиво ответила Изуми.

Ротбаум глубоко вздохнул и медленно заговорил. Он приказал Изуми подготовить на следующей неделе поправки для исследования лимфомы из клеток мантии.

"Я хороший пехотинец", - сказала Идзуми.

ДЖЕЙМС ТОППЕР слышал о некоторых столкновениях, происходивших в компании Acerta. Будучи партнером компании Frazier Healthcare Partners, Топпер входил в небольшую инвестиционную группу, поддерживавшую Acerta. Он познакомился с Уэйном Ротбаумом по адресу , когда оба были инвесторами компании Calistoga, соучредителем которой был Топпер. У Топпера было гораздо больше опыта в управлении частными компаниями. Находясь в отпуске на Гавайях, он решил, что Ротбауму будет полезно дать совет.

Прогуливаясь по девственному пляжу на берегу Тихого океана, Топпер позвонил Ротбауму и недвусмысленно предложил Ротбауму дать руководству немного больше свободы и позволить ему выполнять свою работу. Разговор не задался.

"Я - менеджмент", - воскликнул Ротбаум. "Я вложил в эту компанию треть своей чистой стоимости. У вас есть деньги ваших инвесторов, и если она взорвется, то ничего страшного, это не изменит вашу жизнь".

Разногласия носили отчасти философский характер. У них были разные подходы к бизнесу и инвестициям. Топпер много лет работал в качестве закрытого частного инвестора, который видел свою роль в расширении возможностей и стратегическом консультировании управленческих команд компаний, которые он поддерживал. Повседневные тактические решения принимались руководителями.

Ротбаум смотрел на ситуацию иначе. Он сказал Топперу, что они сидят на потенциальном препарате стоимостью в несколько миллиардов долларов. Среди врачей, участвовавших в клинических испытаниях, сложилось анекдотическое впечатление, что акалабрутиниб обладает лучшим профилем безопасности, чем Имбрувика, и работает по крайней мере так же хорошо. Набор пациентов проходил так быстро, что компания Acerta, застигнутая врасплох, столкнулась с проблемой обеспечения медицинских учреждений достаточным количеством препарата - еще одна проблема, которая, по мнению Ротбаума, не давала покоя Хамди и не решалась должным образом. Ротбаум, который принял звонок, прогуливаясь по одной из улиц Манхэттена, сказал Топперу, что Acerta сделает его богатым. "Отвалите, мать вашу", - крикнул Ротбаум, испугав находившихся рядом людей.