За кровь и деньги

Как мы прошли путь от создания компании BTK с перспективной молекулой до ROR1, спрашивал себя Ротбаум. С момента встречи Ротбаума с этой группой в Нью-Йорке прошло несколько месяцев, и это было не то обновление, которого он ожидал. Ротбаум и Туральски смотрели друг на друга, пока Хамди продолжал говорить.

"Есть такая молекула, полученная в Каролинском институте в Швеции. Она считается одной из самых интересных мишеней. Мы говорили с ними о лицензировании".

"И вы собираетесь вложить это в компанию BTK?" спросил Ротбаум.

Хамди ответил, что хочет создать компанию только вокруг этого шведского комплекса. Ротбаум начал задавать новые вопросы.

"Где вы нашли эту молекулу?"

Хамди достал плакат, на котором были приведены некоторые данные. "Мы только что увидели его на постерной сессии", - сказал Хамди. "Мы разговаривали с этим человеком".

Ротбаум почувствовал себя как в плохом фильме. "Подождите, о чем вы говорите? Мы потратили месяцы на эту молекулу, а вы только что встретились с кем-то на постерной сессии из академического исследовательского центра в Швеции... и вы собираетесь отказаться от BTK. Что я здесь упускаю?"

Ротбаум посмотрел на плакат. "Это ужасно", - сказал он. "Что происходит?"

Хамди глубоко вздохнул. Он сообщил, что разговаривал с Аллардом Каптейном и Тьердом Барфом. Merck решила, что не собирается передавать им права на ингибитор BTK для лечения аутоиммунного артрита. Фармацевтическая компания будет лицензировать только права на онкологические препараты. "Я не могу заниматься этим без прав на аутоиммунные заболевания", - сказал Хамди. "Я решил отказаться от этого".

Ротбаум почувствовал, что у него побелели волосы. Он взял шведский плакат и бросил его на землю. "Ахмед, что с тобой?" спросил Ротбаум. "Мне сейчас наплевать на аутоиммунные заболевания. Давайте сосредоточимся на раке. Рак - это то, на чем мы должны сосредоточиться. Это безумие".

Холодность Хэмди не имела ничего общего с перспективами применения препарата при раке. Он был в ужасе от Боба Даггана. Пока они разрабатывали ингибитор BTK для лечения ревматоидного артрита, они не собирались противостоять Pharmacyclics и Даггану. Очевидная игра с раком крови поставила бы Хэмди на путь столкновения с его бывшим боссом. Эта идея пугала его.

Ротбаум не понимал этой динамики. Но он понимал, что ему нужно делать. "Я не знаю, что это за хрень, вы только что познакомились с этими людьми", - сказал Ротбаум, добавив, что в один прекрасный день он найдет способ получить права на аутоиммунные препараты у Merck. "Я собираюсь взять эту молекулу и работать с [голландцами]. У вас есть выбор. Либо вы звоните им прямо сейчас, либо я позвоню им и сделаю это без вас".

Хамди задумался. Он понял, что наилучшим вариантом будет, если голландский ингибитор BTK станет быстрым последователем ибрутиниба в лечении рака крови, вторым классом препаратов, который будет опираться на доказательство концепции ибрутиниба, обладая улучшенными свойствами. Он мог бы использовать результаты новаторской работы по созданию ибрутиниба, но при этом был бы структурно уникальным, что могло бы существенно изменить ситуацию для пациентов. Известно, что Lipitor был пятым по счету препаратом, выпущенным на рынок для борьбы с холестерином, однако он стал самым продаваемым лекарственным средством своего поколения. Для того чтобы этот подход сработал, голландский препарат должен был работать лучше, безопаснее или и то, и другое. Логика, лежащая в основе того, что хотел сделать Ротбаум, несомненно, была здравой. С другой стороны, страх перед Дагганом был несколько иррационален. Мысль о том, что он опять упускает шанс, осенила Хэмди, и он решил вернуться на борт. "Хорошо, я позвоню им", - сказал он.

После общения Ротбаум продолжил обход участников пятидневной конференции в Чикаго. В его маршруте значилась встреча с Дагганом и другими сотрудниками компании Pharmacyclics. К этому моменту Ротбаум уже знал, что Дагган стал потенциальным конкурентом, но Дагган об этом не догадывался. На встрече Ротбаум спросил о другой компании, Avila, которая пыталась разработать ингибитор BTK. Ее первые испытания на людях, проведенные на пациентах с раком крови, не увенчались успехом. Сотрудники Pharmacyclics, не имевшие представления о том, что происходило в Нидерландах, рассмеялись. По их словам, проблема препарата Avila заключалась в том, что он был слишком избирательным. Он не воздействовал на некоторые киназы, которые усиливали блокирование BTK, что и способствовало хорошим результатам ибрутиниба. Они назвали это "секретным соусом" ибрутиниба.

Покидая совещание, Ротбаум начал паниковать и сомневаться в идее селективности. Может быть, BTK вовсе не является ключевой мишенью? Все это было еще новой наукой. Может быть, блокирование BTK - не единственное, что обеспечивает эффективность ибрутиниба? Может быть, лучше быть неразборчивым, а не избирательным? В середине дня Ротбаум поспешил в свой гостиничный номер, чтобы изучить карту кином. Ибрутиниб поражал такие тирозинкиназы, как EGFR и ITK, чего не делал голландский препарат. Голландский препарат поразил тирозинкиназу BMX, но в меньшей степени, чем ибрутиниб. Может быть, некоторые из этих мишеней были важны?

Ротбаум снова забеспокоился о препарате, ингибирующем BTK. Он вызвал Хамди и начал его допрашивать. Но Хамди оставался непреклонен: именно BTK, а не другие киназы, на которые он воздействует, являются мишенью, заставляющей ибрутиниб работать. Что-то должно быть химически не так с препаратом Avila. "Это BTK, это BTK", - повторял Хамди. Потихоньку он уговаривал Ротбаума не поддаваться на уговоры.

В начале той недели именно Ротбаум не позволил Хамди перенаправить весь проект. Теперь настал черед Хамди удерживать Ротбаума в рамках проекта.

Вернувшись в Нидерланды, ван Везель в течение нескольких месяцев работал над получением прав на ингибитор BTK. Нелегко убедить огромный фармацевтический конгломерат продать или выдать лицензию на соединение, даже если оно ему не нужно. Но у команды было две возможности. Во-первых, Каптейн и Барф имели влияние на высшее руководство компании Organon, которое убеждало Merck продать препарат. Затем была политика. Люди вышли на улицы, чтобы выразить свой протест против решения компании Merck закрыть научно-исследовательский центр в Оссе, ликвидировав две тысячи рабочих мест в Голландии. Демонстранты несли плакаты с надписью "Прибыль растет, рабочие места сокращаются". Предпочитая избежать конфликта с крупным европейским правительством, американский фармацевтический гигант начал переговоры с правительством Нидерландов о продаже своих нежелательных голландских активов и оставлении их в Pivot Park.

Одним из активов, о продаже которого начала договариваться компания Merck, был ингибитор PD-1, над которым работали некоторые члены команды Барфа. Каким-то образом PD-1 попал в список препаратов, на которые Merck хотела получить лицензию. Он даже попал в договор, в котором его стоимость была крайне низкой. Но на позднем этапе переговоров компания Merck резко прекратила продажу препарата. В дальнейшем этот ингибитор PD-1 превратился в иммунотерапию Keytruda, которая будет использоваться для лечения как минимум шестнадцати различных видов рака, в первую очередь рака легкого. Бывший президент США Джимми Картер был одним из миллиона благодарных пациентов. Он стал самым продаваемым препаратом компании Merck: в 2019 г. обеспечит продажи на сумму 14,4 млрд. долл. , что составляет почти треть выручки Merck и продолжает расти. Для всех намерений и целей Merck была Keytruda. То, что Merck вообще приобрела и сохранила за собой этот препарат, сводилось к простому везению.

В свою очередь, ван Везель связался с директором по корпоративному лицензированию компании Merck в Уайтхаус Стейшн, штат Нью-Джерси. Лицензирование ингибитора BTK было далеко не самой приоритетной задачей директора. Никто в Merck не думал об этой молекуле. Ван Везель направил директору по лицензированию техническое задание. В качестве условного обозначения он вписал номинальную сумму авансового платежа - 1000 долл. Время от времени по электронной почте отправлялись письма. В какой-то момент Merck сообщила, что будет лицензировать препарат только для лечения рака, гарантируя, что он не будет конкурировать с существующими препаратами Merck в других терапевтических областях, например, с ревматоидным артритом.

Если бы не союзники Каптейна и Барфа в компании Organon, а также здоровая доля давления со стороны голландского правительства, сделка могла бы сорваться. Но в 2012 г. ван Везель все-таки заключил сделку, пообещав Merck около 5% от чистой прибыли, которую принесет препарат. Никто в Merck не стал менять первоначальный денежный платеж, указанный в договоре.

Препарат был приобретен за предоплату в размере 1000 долл.

НАЧИНАЯ С HEWLETT-PACKARD, миф о компании из Силиконовой долины, созданной в гараже, был популяризирован в технологической культуре . За ним последовали Apple, Google и многие другие. Однако развитие биотехнологической компании, даже из Силиконовой долины, обычно происходит не так. Там есть чувствительное оборудование, нормативные требования и большие затраты. Тем не менее, гараж на две машины в доме Ракель Изуми площадью 2600 кв. футов в Сан-Карлосе, штат Калифорния, был переоборудован в химическую лабораторию. Муж Изуми, Тодд Кови, и двое их маленьких детей выкрасили внутреннюю часть гаража в белый цвет и тщательно его вымыли. Это было самое чистое место в доме. Кови заказал в Home Depot лабораторное оборудование, например, вытяжку для клеточных культур, и детали для создания шкафа биологической безопасности. За 50 долларов он приобрел инкубатор и купил углекислый газ (CO2) у пивной компании. В какой-то момент Изуми воспользовалась своей кредитной картой, чтобы купить через Интернет стволовые клетки человека, которые были доставлены на дом. Кови хранил их в жидком азоте, причем газ иногда выходил через боковые стенки гаражной двери. Когда шел финальный сезон сериала Breaking Bad, самого популярного в то время телешоу в стране, Изуми сказала своим детям, чтобы они держали двери гаража закрытыми на случай, если соседи что-то заподозрят. Мужчина, живший по соседству, на самом деле оказался агентом ФБР.

Помимо того, что Кови был мужем Изуми, он был отличным биологом. Кроме того, ему нужна была работа. Уэйн Ротбаум и Ахмед Хамди с энтузиазмом приняли его в команду. Запуск новой компании, которая должна была объединить Aspire Therapeutics с Covalution BioSciences, откладывался несколько месяцев. Ван Везель решал вопросы финансирования в Голландии. Ротбаум не мог начать раунд финансирования до тех пор, пока ван Везель не будет готов.

Тем временем Хамди, Изуми, Сальва и голландские ученые отложили свои жизни, чтобы работать по заказу в таких местах, как гараж Изуми. Их сбережения иссякали. Без финансирования они мало чего могли добиться. Им всем нужна была помощь Ротбаума, чтобы сохранить свою мечту.

Ротбаум предоставил команде заем в размере 1,6 млн. долл., поскольку ситуация с денежными потоками сотрудников-основателей оказалась настолько напряженной. По его словам, позже он включит этот кредит в первый раунд финансирования. Эти деньги позволили Хамди начать работу над химией и производством препарата, а также приступить к доклиническим испытаниям.