От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Под вечер запели гормоны

Нобелевская премия 2013 года подтвердила значение молекулярного моделирования как одного из важнейших методов изучения пространственных структур белков и пептидов. Такие исследования важны и для драг-дизайна; однако конструирование молекул, имитирующих действие природных биорегуляторов — особенно пептидных биорегуляторов, — не ограничивается только компьютерным моделированием. Чтобы придать пептиду черты настоящего лекарственного средства, приходится применять самые различные приемы.

В незапамятные уже советские времена был такой фильм «Испытание верности», а в нем — любимая народом песня композитора Исаака Дунаевского и поэта Михаила Матусовского со строчкой: «Под вечер запели гармони, и стал небосвод голубым...». Но отдельные юные балбесы, вроде будущего автора этой книги, посмеиваясь, читали ее как «Под вечер запели гормоны...», поскольку речь там шла о парне, отправившемся на свидание с девушкой, а мы краем уха слыхали, что гормоны как-то связаны с сексуальной активностью.

На самом же деле термин «гормоны» (от греческого «хормонос» — «движущие силы») объединяет широкий класс биорегуляторов различного химического строения. В организме гормоны производятся (или «секретируются» — еще один термин) специализированными органами: поджелудочной железой, щитовидной железой, гипофизом и другими. Вместе они получили название «железы внутренней секреции», а направление медицины, изучающее их работу и заболевания, назвали эндокринологией (приставка «эндо» означает «внутри» все на том же греческом).

Писатель Василий Аксенов, врач по образованию, блестяще обыграл когда-то эти медицинские термины. В его романе «Скажи изюм» за вольнодумцами-фотографами неотступно наблюдают сотрудники «желез идеологической безопасности» — вместо ожидаемых читателем «органов государственной безопасности». Они приставлены к вымышленному Союзу фотографов СССР, чтобы регулировать его деятельность и не допускать разброда и анархии. Следят за порядком среди фотографов сотрудники штатные, уже существующие внутри «желез», и внештатные, вербуемые из разных слоев населения.

Гормоны, которые выделяются железами внутренней секреции и затем добираются до той точки организма, где они должны проявить свое действие, — это, конечно, аналогия штатных сотрудников. Таковы стероидные гормоны, регулирующие, среди прочего, те функции организма, от которых зависит различие между двумя половинами рода человеческого. (Так что юные балбесы были не так уж и неправы.)

К гормонам относятся также некоторые пептидные биорегуляторы. Типичный пример — пептидный гормон окситоцин, состоящий из девяти аминокислот; первые шесть образуют цикл, замкнутый валентной связью между боковыми цепями, к которому добавляется «хвост» еще из трех аминокислотных остатков. Окситоцин секретируется в кровь из гипофиза и немедленно подхватывается специальным носителем, белком под названием нейрофизин. В комплексе с этим белком он проплывает долгий путь по кровяному руслу (гипофиз расположен вблизи головного мозга) и, прибыв к месту действия, освобождается от носителя. А место его действия — гладкие мышцы, в частности мускулатура матки.

В то же время большая группа пептидных биорегуляторов не секретируется никакими железами: они образуются (вербуются?) прямо в крови или в тех тканях и органах, где необходимо их действие. Такие биорегуляторы называются кининами, или тканевыми гормонами; их «обработкой» занимаются ферменты пептидазы. Как следует из названия, эти белки охотятся за себе подобными: они разрывают пептидные связи между аминокислотными остатками в последовательностях других белков. В результате образуются небольшие обрывки белковой цепи, которые часто выполняют роль кининов.

Суффикс «-аза» фигурирует в названиях многих ферментов, указывая на молекулу, которую фермент превращает в другую; такая молекула называется субстрат. Подшучивая над первыми биохимиками, «настоящие» химики говорили, что, если бы те наблюдали, как серная кислота разъедает поверхность стола, они бы назвали ее «стол-аза».

Хорошо известен, например, «жизненный цикл» ангиотензина, восьмичленного кинина, регулирующего уровень давления крови. В плазме крови находится синтезируемый где-то в недрах организма белок ангиотензиноген («белок-предшественник»), первые восемь аминокислотных остатков которого и составляют ангиотензин. До поры до времени с ангиотензиногеном не происходит ничего плохого: лишь трипсин, фермент довольно-таки неразборчивый, может отрезать от его молекулы первые четырнадцать аминокислот.

Ферменты-пептидазы

Но вот по какой-то причине давление крови упало. В ответ особые клетки в почках выбрасывают в кровяное русло фермент ренин. Этот «хищник» уже «запрограммирован» только на то, чтобы отщепить от ангиотензиногена (или от его четырнадцатичленного начального фрагмента) участок из первых десяти аминокислотных остатков проангиотензин.

Проангиотензин сам по себе не проявляет биологической активности и более или менее спокойно доплывает с кровью до легких, где его атакует ангиотензин-превращающий фермент, который «отгрызает» у проангиотензина два концевых аминокислотных остатка. С этого момента ангиотензин становится самим собой и начинает действовать: сокращает стенки сосудов, благодаря чему давление крови повышается и, добравшись с потоком крови до надпочечников, запускает еще один механизм повышения давления. Правда, в надпочечники попадает уже не столько ангиотензин, сколько его семичленный «огрызок» без первой аминокислоты, потерянной по дороге в схватках с пептидазами. В конечном итоге все фрагменты ангиотензина разрываются различными пептидазами до уровня отдельных аминокислот, которые включаются в синтез новых белков. При этом на всю операцию — от вступления в действие ренина до завершающего пиршества пептидаз затрачивается лишь несколько десятков секунд.

Здесь можно припомнить историю, произошедшую однажды в английском городке Брэдфорде: врач, срочно вызванный к миссис Барлоу, констатировал ее скоропостижную кончину. В качестве возможной причины смерти он заподозрил гипогликемический шок — резкое падение в крови концентрации сахара, необходимой для нормального функционирования организма. Теоретически такой шок может случиться и самопроизвольно, но состояние здоровья миссис Барлоу при жизни делало это предположение маловероятным. К делу привлекли полицию.

Полицейские криминалисты знали, что концентрация сахара в организме контролируется с помощью пептидного гормона инсулина, благодаря чему тот и представляет собой средство для лечения сахарного диабета. Следовательно, наиболее простой и логичный способ вызвать у здорового человека смертельно опасный гипогликемический шок — это ввести ему солидную дозу инсулина. Однако ни инсулина, ни его «осколков» в крови покойной обнаружено не было.

Тут патологоанатомы снова принялись осматривать тело и обнаружили след укола с крошечным вздутием кожи вокруг него. Именно на этом месте — в тканях, а не в крови был обнаружен в очень незначительных концентрациях введенный миссис Барлоу инсулин, причем если бы такой анализ был проведен двумя днями позже, то найти инсулин не удалось бы даже в месте введения.

Ну а далее все было просто: инспектор полиции выяснил, что муж жертвы (разумеется, муж, кто же еще), который работал санитаром в госпитале, имел доступ к инсулину и знал, чем грозит его инъекция в здоровый организм. Суд приговорил убийцу к пожизненным каторжным работам.

Этот случай взят из книги немецкого писателя Юргена Торвальда «Сто лет криминалистики». На русском языке она издавалась дважды, в 1974 и в 1991 годах; интересно, что из издания 1991 года история с инсулином выброшена — наверное, чтобы не возникало желания скопировать почти удавшееся преступление. История реальная — и все же она кажется придуманной специально для того, чтобы обратить внимание на следующий знаменательный факт: уже через несколько часов после внутримышечного введения пептида обнаружить его в крови невозможно, он полностью исчезает под действием ферментов, распадаясь на безвредные обломки.

Такой исход, вообще говоря, весьма желателен для любого лекарственного препарата. Однако для пептида он наступает, к сожалению, чересчур быстро, а лекарство, действие которого будет слишком кратковременным, никогда не сможет получить широкое распространение. В идеале хотелось бы, чтобы пептидные препараты обладали высокой специфичностью биологического эффекта (что вполне по силам природному пептиду), оставались нетоксичными в процессе метаболизма (что также характерно для природного пептида) и в то же время были бы достаточно устойчивыми к действию пептидаз (а вот это для природного пептида практически невозможно).

Попытаться совместить эти разноречивые качества и должен был драг-дизайн пептидных лекарств. Общая схема его виделась такой: молекула природного пептидного биорегулятора модифицируется, с тем чтобы ее физиологическое действие сохранилось при условии добавления новых полезных свойств — например, защиты от нападений пептидаз. А поскольку циклический аналог линейного брадикинина, как мы помним, оказался долгодействующим, наиболее очевидной направленной модификацией можно было считать циклизацию пептидных цепочек, стабилизирующую определенную пространственную структуру молекулы.