Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает

Надежда для больных с редкими болезнями: синдром Ретта и синдром ICF

В других случаях генетические и эпигенетические эффекты объединяются и доказывают, что генетика и эпигенетика, несмотря на все их различия, всегда идут рука об руку и разделять их не следует. Мы говорим о так называемых редких, или орфанных, заболеваниях, при которых мутировавший ген является эпигенетическим. Генетическое отклонение встречается в гене, связанном с метилированием ДНК, то есть с модификациями гистонов или некодирующими РНК.

Бета-амилоиды — пептиды, или маленькие белки, чрезмерное скопление которых в мозге приводит к различным заболеваниям, среди которых болезнь Альцгеймера.

Самый известный пример: заболевание, носящее название синдром Ретта, поражает преимущественно девочек. Впервые оно было описано в 1966 году австрийским педиатром доктором Андреасом Реттом, который смог выделить внутри разнородной группы детей-аутистов эту подгруппу пациентов. Однако так как первое описание заболевания было опубликовано на немецком языке, эта информация не получила широкого распространения до 1983 года, когда доктор Бенгт Хагберг снова описал болезнь и назвал ее «синдромом Ретта» в честь первооткрывателя.

Доктор Хагберг изучил истории болезни тридцати пяти пациентов, которые демонстрировали прогрессивную энцефалопатию, и обратил внимание на то, что в этой группе было больше девочек, которые после нормального развития с семи до восемнадцати месяцев начинали испытывать прогрессирующие ухудшение, пока в возрасте полутора лет болезнь не переходила в серьезный аутизм и атаксию (расстройство координации движений). Кроме того, он отметил отсутствие осознанного использования рук, а также замену преднамеренных движений на механические и повторяющиеся, что оказалось наиболее узнаваемой чертой этой болезни, поскольку эти движения выглядели так, будто девочки постоянно мыли руки.

Тот факт, что болезни подвержены только женщины, указывал на то, что корень проблемы кроется в принадлежности к определенному полу. Возможно, поврежденный ген находился в Х-хромосоме. На самом деле этот синдром наблюдается с довольно высокой частотой, до такой степени, что уже стал второй по распространенности причиной задержки умственного развития женщин.

Белок МеСР2 — составляет вместе с белками MBD1, MBD2, MBD3 и MBD4 семейство со связью с метилированной ДНК. Эти белки присоединяются только к участкам ДНК, которые были до этого метилированы.

Впрочем, хотя с этой точки зрения синдром Ретта и кажется довольно частым заболеванием, в абсолютных показателях количество пациентов не так уж и впечатляет: одна больная на каждые десять — пятнадцать тысяч женщин не вызывает достаточно интереса, чтобы добиться необходимого финансирования со стороны официальных структур.

В этом случае большая часть научных достижений имела место только благодаря поддержке родителей. Особенно знаменательным был вклад Кэти Хантер, матери ребенка с синдромом Ретта, которая основала международную ассоциацию для родителей таких детей. Именно эта организация собрала необходимые средства для финансирования исследований.

Эти исследования впервые увенчались успехом в 1999 году: было доказано, что болезнь связана с мутациями в белке МеСР2, одном из тех, что распознают метилированную ДНК и связывают метилирование ДНК с транскрипционным сайленсингом.

Транскрипционный сайленсинг — клеточный процесс, в ходе которого ген выключается, а следовательно, перестает транскрибироваться.

В этом заключается самый интересный аспект этого синдрома: хотя речь идет о генетической болезни, привлекает внимание то, что поврежден эпигенетический элемент — уже упомянутый белок МеСР2.

Таким образом, синдром Ретта имеет двойное происхождение: с одной стороны, генетическое, потому что возникает из-за инактивации мутировавшего гена, а с другой стороны, эпигенетическое, так как потеря функции МеСР2 прерывает цепочки событий с момента метилирования ДНК в процессе транскрипционной репрессии, так что гены, которые должны быть репрессированы, таковыми не являются.

Этот факт демонстрирует важность белка МеСР2 в регуляции генов и, несмотря на то что заболевание не самое распространенное, изучение синдрома Ретта помогает понять значимость метилирования ДНК в развитии нервной системы, в частности то, когда оно необходимо для становления профилей экспрессии.

На данный момент девочки, болеющие синдромом Ретта, являются предметом тщательных исследований, и можно определить, какая именно мутация произошла в их белке. В последние годы знания о молекулах и клетках этой болезни значительно расширились, поэтому мы надеемся, что усилия многочисленных исследовательских групп не пропадут даром и значительное сокращение последствий мутации белка МеСР2 станет возможным.

Другой любопытный и довольно редкий пример генетической болезни с влиянием эпигенетики — синдром иммунодефицита, центромерной нестабильности и лицевых аномалий (Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies, ICF — аббревиатура английского названия этой болезни). Этот крайне редкий синдром (всего описано полсотни случаев по всему миру) обязан своим существованием мутациям ДНК-метилтрансфе-разы DNMT3B, которая кодирует фермент таким образом, что у людей, которые подвержены этой болезни, минимальное снижение активности DNMT влечет за собой грандиозные эффекты: в первую очередь дефицит иммунитета, а также серьезные лицевые аномалии, задержку психомоторного развития и роста и различные инфекции.

Патологии, которые мы только что описали, являются примерами того, как эпигенетика и генетика действуют заодно. Как синдром ICF, так и синдром Ретта — заболевания генетические, потому что в конце концов причина их возникновения — мутация, но мы говорим об эпигенетических отклонениях, поскольку отсутствие функции мутировавших генов вызвано генетической модификацией или ее интерпретацией.

Это не единственные заболевания с подобными характеристиками. Список довольно длинный и включает в себя синдром Рубинштейна — Тейби, синдром Со-тоса, синдром Кабуки и т. д. Существует более пятисот генов, задействованных в становлении эпигенетических профилей, так что поле для исследования широчайшее, и оно заслуживает нашего полного внимания, если мы хотим помочь семьям, страдающим от этих патологий.

С другой стороны, очень важно помнить, что нет редких больных — есть редкие заболевания. И объединившись, эти больные и их семьи бросают важный вызов системе здравоохранения и обществу, так что так или иначе мы все должны им помогать.

А сейчас некоторые данные о лечении