Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает

Эволюция и естественный отбор в опухолях

Каждая раковая опухоль обладает собственной вселенной, со своими собственными законами внутри организма, в котором она растет. Опухоль — изменчивое создание и обладает куда большей способностью к пролиферации, чем организм, который она поражает, потому что клетки опухоли решили нарушить законы, которые регулируют рост и запрещают бесконтрольное деление, нормы, которым подчиняются клетки этого организма. Скорость событий, которые происходят в опухоли, дает возможность наблюдать феномен эволюции в небольшом масштабе и в реальном времени и способствует пониманию механизмов опухолевой эволюции, что в будущем поможет нам победить этот недуг.

Эволюция, как мы уже убедились, управляет судьбой всех живых существ в любых условиях. Поэтому естественный отбор действует даже в небольшом масштабе, внутри опухоли. Опухолевая клетка во многих случаях становится жертвой неконтролируемой деятельности DNMT, что приводит к гиперметилированию CpG-островков многих генов. Это гиперметилирование предполагает транскрипционный сайленсинг гиперметилированного гена или, другими словами, гиперметилированный ген перестает экспрессироваться. На данный момент причины, по которым DNMT начинают метилировать определенные CpG-островки, неизвестны.

Однако совершенно очевидным представляется то, что гиперметилирование одних генов имеет большее воздействие, чем гиперметилирование других: влияние нарушенного метилирования ДНК различно в зависимости от генов, которые ему подвержены, так как очевидно, что когда метилированы гены, не имеющие никакого отношения к пролиферации, влияние заметить невозможно.

В этих ситуациях ткань не обогащается клетками с нарушенным метилированием, потому что метилирование в этих генах не дает никакого преимущества, так как речь идет о генах, незначительных с точки зрения пролиферации. Но некоторые гены необходимы, чтобы обязать клетки уважать законы организма. Необходимы, например, гены, которые в условиях нормального функционирования не позволяют клеткам бесконтрольно делиться. Другие гены, также очень нужные организму, отвечают за сведение до минимума риска мутации, которая может угрожать функционированию системы. Гиперметилирование всех этих генов выключает их экспрессию, и, как следствие, клетка превращается в раковую.

Например, ген BRCA1 гиперметилирован в опухолях молочной железы и яичника исключительно потому, что в этих опухолях отсутствие РНК гена BRCA1 имеет важные последствия, которые не выявляются в других тканях.

Похожее объяснение можно найти в случае с геном MLH1: эпигенетический сайленсинг этого гена бывает исключительно в опухолях толстой кишки, желудка и эндометрия, но его инактивация дает преимущество в этих тканях, мы объясним это далее. Эту дарвиновскую концепцию подтверждают классические генетические исследования. Мутации гена BRCA1 преобладают в опухолях яичников и молочной железы. В свою очередь, мутации в MLH1 происходят при колоректальном раке, раке желудка и карциноме эндометрия: существует идеальное соотношение между миром генетики и эпигенетики.

При изучении профиля метилирования опухолевой ткани оказывается, что все эти гены, важные для поддержания клетки в строю, гиперметилированы. Метилирование дало опухолевым клеткам преимущество перед неметилированными. В данном случае метилирование можно сравнить с воздействием мутаций, потому что они передаются из поколения в поколение.

Наконец, стоит напомнить, что рак — такая же болезнь, как и другие, с множеством путей развития и генных повреждений, которые необходимы, чтобы управлять развитием опухоли. Так что фенотип одной раковой клетки является следствием как минимум двух типов обстоятельств: генетических изменений (выраженных мутациями, делециями, расширениями или перемещениями участков ДНК) и эпигенетических отклонений, которые изменяют наследование состояний генной экспрессии. Последние обусловлены в основном формированием хроматина вокруг начальных точек генной транскрипции, связанных с метилированием CpG-островков, что происходит и в случае эпигенетических повреждений.