История иммунной системы

Как дрозофила «придала дух» иммунной системе

Насекомые населяют нашу планету уже на протяжении 300—400 миллионов лет. Они появились на арене в девонском периоде в середине палеозойской эры и были поначалу значительно больше в размерах, чем сейчас. 150 миллионов лет назад ситуация изменилась. Размеры большинства насекомых уменьшились до привычных нам величин. Появившаяся в начале кайнозойской эры плодовая мушка Drosophila melanogaster, чей возраст насчитывает около 40 миллионов лет, считается сегодня самым исследованным в научном плане существом на Земле. Это объясняется в том числе и тем, что она имеет огромное значение для эволюционного понимания иммунной системы. Ей мы обязаны многими открытиями в области врожденных иммунных функций.

Дрозофила

В 1865 году французский биохимик и физик Луи Пастер обнаружил, что микроспоридии — ведущие паразитический образ жизни микроскопические грибки — вызывают у шелкопряда болезнь под названием пебрина. Шелкопряды относятся к отряду бабочек. Инфицированные гусеницы покрываются черными пятнами и теряют способность к окукливанию. Ввиду того, что в XIX веке распространение паразита во Франции приняло эпидемический характер, производство шелка в этой стране оказалось в 1860-е годы перед угрозой банкротства. Ситуация изменилась, когда Пастер в 1870 году установил, что паразиты развиваются из инфицированных яиц шелкопряда. Он нашел метод, позволявший распознавать такие яйца и отсортировывать их в процессе выведения ценных насекомых. Открытие Пастера привлекло внимание к исследованиям насекомых и их патогенов.

Очередной вехой в изучении инфекционных болезней стало открытие кубинского врача Карлоса Финлея в 1865 году. Он обнаружил, что переносчиками желтой лихорадки являются москиты, и это вдохнуло новую жизнь в инфекциологические исследования насекомых. Разумеется, Финлей в то время еще не догадывался, что желтая лихорадка вызывается одним из представителей флавивирусов, так как первый вирус был обнаружен в табачных листьях лишь в 1892 году. Однако в XIX веке уже было в целом известно, что болезни передаются от одного живого существа другому через невидимые невооруженным глазом патогены. Не последнюю роль в этом сыграли труды венгерского хирурга и акушера Игнаца Земмельвейса. Не будем также забывать, что и Эдвард Дженнер, уже в 1796 году создавший первую вакцину против оспы, тоже ничего не знал о вирусах.

К началу ХХ века наука вплотную занялась процессами микробного заражения насекомых. Но лишь к 1960-м годам ученые окончательно поняли, что насекомые, как и люди, могут становиться объектами нападения со стороны бактерий, грибков, других одноклеточных и вирусов и что они могут играть роль промежуточных организмов-хозяев при передаче болезней людям. В 1972 году биолог Ханс Боман написал работу о защитных механизмах дрозофилы против бактерий. Эта публикация стала вехой в иммунобиологии и положила начало действующей до сих пор научной традиции. В 1990-е годы из иммунной системы дрозофил были выделены многочисленные антибиотики. В лечении людей применяются, в частности, дефензин, диптерицин, дрозоцин и аттацин. Дрозомицин — это противогрибковое средство, которое также было впервые обнаружено в организме дрозофил и нашло впоследствии медицинское применение.

Эти защитные субстанции накапливаются в организме дрозофилы, как и у стрекающих, после того как рецептор иммунной системы распознает молекулярные структуры или РАМР возбудителя. Правда, рецепторные белки насекомых куда более совершенны по сравнению с похожими белками стрекающих. Речь идет о толл-рецепторах. Они были впервые обнаружены и исследованы в 1990-е годы на клеточных мембранах дрозофил[26]. Вскоре после этого открытия аналогичные белки-рецепторы были выявлены и у людей. Они получили название толл-подобных рецепторов (TLR). Мы еще рассмотрим подробно эти рецепторные белки как часть нашей врожденной иммунной системы, но всему свое время. Пока сосредоточимся на насекомых и оригинальных толл-рецепторах дрозофил.

Толл-рецепторы реагируют на так называемые грамположительные бактерии. Так именуют бактерии, которые под микроскопом приобретают специфическую окраску при использовании метода, разработанного в 1884 году бактериологом Хансом Грамом. Кроме того, толл-рецепторы реагируют на грибковые возбудители. Для распознавания грамотрицательных бактерий, которые не приобретают окраски при использовании метода Грама, имеется вторая рецепторная система IMD. Принцип ее работы тот же, что и у системы толл-рецепторов.

В отличие от людей, у которых аналогичные рецепторы непосредственно взаимодействуют с молекулярными структурами патогенов, толл-рецепторы дрозофилы активизируются косвенным путем, когда бактерия или грибок оказываются вблизи клетки. Сначала энзимы иммунной системы, носящие название сериновых протеаз, непосредственно реагируют на патоген. Затем они активизируют другой иммунопротеин, получивший название шпетцле, так как его молекулярная структура напоминала ученым одноименное блюдо баварской кухни. Как видим, присвоение названий открытиям в области иммунобиологии носит весьма креативный характер. В конечном итоге задача шпетцле состоит в том, чтобы достучаться до толл-рецептора и сообщить ему о присутствии определенного возбудителя[27]. Этот процесс представляет собой отличный пример цепных реакций в иммунной системе, которые называются каскадами.

Белок шпетцле выполняет в данном случае ту же функцию, что и цитокины у людей и других млекопитающих. Они служат посредниками и спусковыми механизмами иммунных реакций, а также регулируют их интенсивность. В иммунной системе дрозофилы активно работают и другие белки, которые, подобно цитокинам, вызывают и регулируют защитные реакции. Они носят такие громкие имена, как змея или кактус. Я уж не говорю про белок под названием дух, который участвует в цепных реакциях иммунной системы этого насекомого. Таким образом, «дух» иммунной системы был обнаружен именно в дрозофиле.

После того как толл-рецептор пришел в активное состояние и через шпетцле, змею, кактус или дух сообщил в информационную систему данные о характере вторгшегося возбудителя, та, в свою очередь, активизирует соответствующие последовательности генов, которые содержат чертежи для производства необходимых защитных средств и антибиотиков. Одновременно толл-рецепторы запускают клеточную иммунную систему. Врожденная иммунная система дрозофил и других насекомых, в отличие от стрекающих, располагает специализированными иммунными клетками, которые вступают в борьбу с агрессорами. Их важнейшие функции — капсулирование возбудителей болезни и фагоцитоз («пожирание»). Эти задачи берут на себя три различных типа клеток из крови дрозофил — пластинчатые тельца, клетки плазмы и кристаллические клетки.

Кактус

Змея

Дух

Иммунопротеины с необычными названиями

За капсулирование возбудителей болезней отвечают пластинчатые тельца. В число их объектов входят не только бактерии, вирусы и одноклеточные, но и яйца паразитов. Например, осы, ведущие паразитический образ жизни, откладывают яйца в тела личинок и куколок дрозофил. Пластинчатые тельца обнаруживают эти яйца, окружают их со всех сторон и выводят из организма. Это должно произойти в течение 24 часов после откладывания яиц. В противном случае личинка осы успеет вылупиться, убьет личинку дрозофилы, которая больше ее по размерам, и использует для собственного питания. Между дрозофилами и осами-паразитами Trichopria drosophilae сложилось эволюционное равновесие. Осы, нападая на личинки дрозофил, добиваются успеха достаточно часто, чтобы выжить как вид. В то же время пластинчатые тельца дрозофил также достаточно успешно защищаются от паразитов, чтобы мушкам не грозило вымирание. Биологи говорят об «эволюционной гонке» между паразитами и организмами-хозяевами. Иммунные функции, которыми располагают дрозофилы в этой гонке, закладываются уже на стадии личинки.

Иммуноактивная личинка дрозофилы

Большое количество клеток плазмы, подгоняемых крошечным сердцем насекомого, циркулирует по кровеносным сосудам дрозофил и их личинок в поисках возбудителей. Они могут непосредственно реагировать на вирусы, бактерии и другие патогены. Их самой близкой аналогией являются наши фагоциты[28]. Они обволакивают патогены, втягивают их внутрь себя и переваривают. Этот старый и испытанный принцип постоянно встречается нам в ходе рассмотрения эволюции иммунной системы. Клетки плазмы могут активизироваться другими рецепторными белками, вошедшими в контакт с возбудителями. Один из таких белков называется пожиратель. Он специализируется на определенных возбудителях болезней насекомых, например на кишечной палочке Escherichia coli и различных стафилококках. После встречи с ними пожиратель информирует клетки плазмы о бактериальной опасности и побуждает их атаковать агрессора. Еще один рецепторный белок под названием Peste выступает в роли наводчика иммунных клеток насекомого на листерии, которые известны и людям в связи с громкими историями об испорченных продуктах питания. Попадание этих бактерий в человеческий организм вызывает желудочно-кишечную инфекцию листериоз. Насекомые и прежде всего их личинки также могут пострадать и даже погибнуть от листерий. В последние годы у дрозофил обнаружено множество рецепторных белков, которые специализируются на различных возбудителях болезней. Это функциональные родственники наших цитокинов.

Кристаллические клетки, в отличие от клеток плазмы, сосредоточены преимущественно в тканях мух. Лишь небольшая их часть циркулирует в крови. Задачи кристаллических клеток заключаются в меланизации возбудителей болезней и чужеродных веществ. Это значит, что вредные частицы обволакиваются пигментом меланином, который содержится и в нашей коже, обездвиживаются и обезвреживаются[29]. У насекомых меланин является действующим веществом иммунной системы. У нас он служит прежде всего для пигментации кожи с целью защиты от вредного ультрафиолетового излучения. Но и это можно в определенном смысле рассматривать как иммунную функцию: меланин защищает нас от вредного воздействия окружающей среды.