Происхождение тебя. Как детство определяет всю дальнейшую жизнь

Связь между генотипом и фенотипом у курящих

Когда технологии, позволяющие определять целые последовательности генов и проводить полигенетическую оценку, продвинулись достаточно далеко, мы в рамках данидинского исследования смогли задать вопросы, к которым нас подтолкнули итоги невообразимо масштабных исследований с использованием GWAS – тех самых, чья выборка во многих отношениях даст нам фору. В данидинском исследовании участвовали тысяча человек, однако даже в его рамках не удалось бы использовать GWAS таким образом, чтобы прийти к важным открытиям, позволяющим из десятков или сотен тысяч геномных вариантов выбрать те, которые больше и меньше всего связаны с тем или иным фенотипическим признаком; нашей выборки было просто-напросто недостаточно для такого. Тем не менее наша выборка позволяла преспокойно провести полигенетическую оценку для каждого из участников, основываясь на наблюдениях, к которым пришли другие ученые в ходе масштабного исследования с использованием GWAS, направленного на то, чтобы выявить связь между генетикой и фенотипическими признаками, влияющими на развитие человека. Именно так мы и решили изучить, как наследственность влияет на склонность человека к табакокурению. Собрав доступные нам данные о генетике участников данидинского проекта и основываясь на заключениях по итогам масштабных исследований с использованием GWAS о том, какие геномные варианты влияют на то, сколько сигарет в день будет выкуривать человек, мы провели полигенетическую оценку этого риска для каждого отдельного участника.

Однако мы должны признать, что наше исследование, посвященное связи между наследственностью и курением, изначально было ограничено – в основном в деньгах. Посвященные курению исследования с использованием GWAS, на которых мы основывали собственную полигенетическую оценку, показали, что с курением может быть связано великое множество геномных вариантов, однако на ранних этапах своего исследования мы смогли проанализировать лишь ограниченное число (а точнее, шесть) генов, которые до этого благодаря GWAS удалось связать с курением. Мы столкнулись с этим ограничением, потому что к началу исследования технологии, позволяющие определять последовательности генов, все еще были дороговаты. Итак, к своему исследованию о связи между наследственностью и курением мы сумели подключить лишь шесть геномных вариантов из того множества, что удалось выявить благодаря GWAS. В тринадцатой главе вы увидите, что впоследствии процесс анализа генов значительно подешевел, благодаря чему мы смогли подключать к исследованиям значительно больше вариантов и проводить полигенетическую оценку на основе хоть миллиона последовательностей!

Несмотря на то что мы могли оценить лишь ограниченное количество геномных вариаций, связанных с тем, сколько сигарет взрослый человек выкуривает в день, мы старались в ходе исследования охватить как можно больше вопросов. Во-первых, мы закономерно желали проверить, как наследственность сказывается на склонности к табакокурению с течением лет. Итак, отправившись в приключение, на этот раз связанное с генетической предрасположенностью к курению сигарет, мы решили проверить, можно ли по шести доступным нам вариантам генома, которые связаны с тем, сколько сигарет в день курит взрослый человек, предсказать, будет ли участник курить в юности – если рассматривать эти варианты в совокупности.

Этот вопрос был исключительно важен по двум причинам. Во-первых, у большинства курильщиков вредная привычка возникает в юности, обычно под давлением сверстников. Во-вторых, с врачебной точки зрения избавиться от никотиновой зависимости, к которой человек предрасположен генетически, на ранних этапах значительно проще, чем через несколько лет после того, как у него выработалась зависимость. Не менее важно то, что нельзя сказать наверняка, правда ли за фенотипические признаки, которые проявляются у человека в зрелом возрасте, отвечают те же гены, что и за фенотипические признаки, проявляющиеся в юности. То есть гены, которые связаны с табакокурением или любым иным фенотипическим признаком, проявляющимся в зрелом возрасте, не обязательно (всегда) отвечают за тот же признак в юности. В это тяжело поверить, однако это истина. Итак, оставался открытым вопрос, правда ли связанные с курением гены, выявленные с помощью GWAS у взрослых, будут связаны со склонностью к курению, которая наблюдалась у наших новозеландских подростков.

Кроме того, в рамках исследования, посвященного тому, как наследственность влияет на склонность к курению, мы хотели разграничить и изучить различные фенотипы курильщиков, особенное внимание обращая на развитие зависимости от никотина. Таким образом, как станет ясно позднее, мы не ограничились вопросом о том, можно ли по исследуемым нами шести генам предсказать, сколько в среднем сигарет в день будет выкуривать каждый участник исследования как в юности, так и в зрелости, и решили изучить другие признаки, которые проявляются у курильщиков. Один из этих признаков мы обозначим прямо сейчас, а именно быстрое превращение в заядлого курильщика. Этот признак особенно важен, поскольку указывает на повышенную вероятность того, что человек в зрелости будет зависеть от никотина. Прямо сейчас важно понимать то, что, возможно, дополняет замечание из прошлого абзаца, о разнице между взрослыми и подростками: если какой-то набор генов влияет на то, проявится ли у человека связанный с курением фенотипический признак (например, начнет ли он курить вообще), это отнюдь не значит, что тот же набор влияет на другие фенотипические признаки, связанные с курением (например, будет ли у человека никотиновая зависимость). Удастся ли по генам, связанным с курением во взрослой жизни, предсказать в том числе, будет ли человек курить в подростковом возрасте, можно судить лишь на основе данных, равно как и о том, указывают ли выявленные благодаря GWAS и связанные с количеством сигарет, которые человек выкуривает за день, геномные варианты на то, что у человека с большей вероятностью проявится тот или иной фенотип курильщика хотя бы в зрелости, не говоря уже о юности.

Наконец, мы решили в числе прочего проверить, влияют ли проявившиеся в юности фенотипические признаки, которые связаны с курением, на уже установленную связь между геномными вариантами и склонностью к табакокурению в зрелости. Например, представим, что на то, сколько сигарет в день человек будет выкуривать поначалу, и на то, сколько пачек в день он будет выкуривать впоследствии, влияют различные гены. Тогда за курение в подростковом и зрелом возрасте вполне могли бы отвечать разные гены.

Так что изучить этот основополагающий вопрос, связанный с человеческим развитием, было важно не только с точки зрения теории. Истина заключалась в том, что открытия, которые наверняка ожидали нас на пути, могли оказаться полезными для прикладной науки и подсказать, как грамотнее предотвращать или ослаблять никотиновую зависимость. Мы смогли бы получить необходимые подсказки, если бы оказалось, что склонность к курению, которая проявляется у участника в юности, соотносится с нашей (основанной на итогах GWAS с участием взрослых людей) полигенетической оценкой и влияет на связь между этой полигенетической оценкой и склонностью к никотиновой зависимости также в зрелости. Все потому, что в таком случае мы могли бы заявить: по генам, которые, как уже выяснилось благодаря GWAS, отвечают за склонность к курению у взрослых, возможно определить, кто наиболее склонен к курению вообще – в юности или даже раньше. По правде говоря, такое открытие позволило бы в рамках программ, нацеленных на борьбу с курением, сосредоточиться на тех подростках, которые, согласно полигенетической оценке, с наибольшей вероятностью начнут в будущем курить. Конечно, для этого необходимо, чтобы связь между генами, отвечающими за курение, и склонностью к курению у юных участников оказалась достаточно сильной, ведь иначе выявлять подростков, генетически предрасположенных к курению, и помогать им нет особого смысла.